AGENTES ANTIMICOTICOS

 Antimicóticos sistémicos:

fármacos para el tratamiento de infecciones micóticas invasoras profundas

Anfotericina B

Mecanismo de acción 

La actividad antimicótica de la anfotericina B depende principalmente de su capacidad para unirse al ergosterol en la membrana de hongos sensibles. Desde hace tiempo, se considera que la anfotericina B forma poros o canales que aumentan la permeabilidad de la membrana y permiten la fuga de moléculas e iones citosólicos, lo que conlleva a la pérdida de la integridad de la membrana

C-AMB. 

La anfotericina B es insoluble en agua, pero cuando se formula con la sal biliar desoxicolato, se vuelve adecuada para la infusión intravenosa.

ABCD. La dispersión coloidal de anfotericina B contiene cantidades aproximadamente equimolares de anfotericina B y sulfato de colesterilo formuladas para inyección.

L-AMB. La anfotericina B liposomal es una formulación en la cual el AMB se incorpora dentro de una formulación de vesícula liposómica unilaminar pequeña.

ABLC. El complejo lipídico de anfotericina B es un complejo de anfotericina B con dos fosfolípidos (dimiristoilfosfatidilcolina y dimiristoilfosfatidilglicerol.

Actividad antimicótica

 La anfotericina B tiene actividad clínica útil contra un amplio espectro de hongos patógenos, incluyendo Candida spp., Cryptococcus neoformans, Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Sporothrix schenckii, Coccidioides spp., Paracoccidioides brasiliensis, Aspergillus spp., Penicillium marneffei, Fusarium spp. y Mucorales. La anfotericina B tiene actividad limitada contra el protozoo Leishmania spp. y Naegleria fowleri. El medicamento no tiene actividad antibacteriana.

Usos terapéuticos

La esofagitis candidósica responde a dosis mucho más bajas que las micosis profundamente invasivas. La infusión intratecal de C-AMB parece ser útil en pacientes con meningitis causada por Coccidioides. Se pueden inyectar pequeñas dosis de C-AMB (de 0.01 a 1.5 mg, una a tres veces por semana) en el CSF de la columna lumbar, en la cisterna magna o en el ventrículo cerebral lateral. La fiebre y el dolor de cabeza son reacciones comunes que pueden disminuir mediante la administración intratecal de 10-15 mg de hidrocortisona. Sin embargo, el uso general de la administración intratecal de C-AMB no puede recomendarse debido a la falta de datos clínicos. Las inyecciones locales de anfotericina B, en un líquido de dializado articular o peritoneal, comúnmente producen irritación y dolor. La inyección intraocular después de la vitrectomía de la porción plana se ha usado para tratar la endoftalmitis fúngica.

Efectos adversos

 Las principales reacciones agudas a las formulaciones de anfotericina B intravenosa son fiebre y escalofríos relacionados con la perfusión.

Flucitosina 

 La flucitosina (5-fluorocitosina) es una pirimidina fluorada relacionada con fluorouracilo que tiene un papel limitado en el tratamiento de infecciones fúngicas invasivas.

Mecanismo de acción Todos los hongos susceptibles son capaces de la desaminación de flucitosina en 5FU (figura 61-3), un potente antimetabolito que se usa en la quimioterapia del cáncer. El fluorouracilo se metaboliza primero en 5FUMP por la enzima UPRTasa. El 5FUMP luego se incorpora al RNA (a través de la síntesis de trifosfato de 5-fluorouridina) o se metaboliza a 5FdUMP, un potente inhibidor de la timidilato sintasa, privando finalmente la síntesis de DNA. La acción selectiva de la flucitosina se debe a la falta de citosina desaminasa en las células de mamíferos, lo que impide el metabolismo a fluorouracilo.  

Actividad antimicótica y resistencia a los hongos 

La flucitosina se usa en la actualidad, principalmente, como un agente coadyuvante con anfotericina B en la fase de inducción de la terapia meningoencefalitis criptococócica. Ésta tiene actividad in vitro contra varios patógenos, pero la aparición de resistencia limita su utilidad como terapia de agente único. La resistencia a los medicamentos que surge durante el tratamiento (resistencia secundaria) es una causa importante de fracaso terapéutico cuando se usa sólo la flucitosina para la criptococosis y la candidiasis. El mecanismo para esta resistencia puede ser la pérdida de la permeasa necesaria para el transporte de citosina, o la actividad disminuida de la UPRTasa o de la citosina desaminas.

Usos terapéuticos 

La flucitosina se administra por vía oral, 50-150 mg/kg/d, en cuatro dosis divididas a intervalos de 6 h. La dosis debe ajustarse para la función renal disminuida. La flucitosina se usa casi exclusivamente en combinación con anfotericina B para el tratamiento de la meningitis criptococócica, y esta combinación, en comparación con la anfotericina B sola, se asocia con una mejor supervivencia entre los pacientes con meningitis criptococócica (Day et al., 2013). Con base en este ensayo, la adición de flucitosina a la anfotericina B es el estándar de oro actual para el tratamiento de la meningitis criptococócica asociada al HIV. En la meningitis criptococócica  de pacientes sin sida, el papel de la flucitosina es menos claro. 

La adición de flucitosina a 6 semanas o más de terapia con C-AMB corre el riesgo de supresión sustancial de la médula ósea o colitis si la dosis de flucitosina no se ajusta rápidamente hacia abajo a medida que ocurre la azotemia inducida por la anfotericina B.

Efectos adversos 

La flucitosina puede deprimir la médula ósea y provocar leucopenia y trombocitopenia. Los pacientes son más propensos a esta complicación si tienen un trastorno hematológico subyacente, están siendo tratados con radiación o medicamentos que lesionan la médula ósea o tienen antecedentes de tratamiento con dichos agentes. Se han observado otros efectos adversos que incluyen erupción cutánea, náuseas, vómitos, diarrea y enterocolitis grave. En aproximadamente 5% de los pacientes, los niveles plasmáticos de enzimas hepáticas son elevados, pero este efecto se revierte cuando se interrumpe el tratamiento. La toxicidad es más frecuente en pacientes con sida o azotemia (incluidos los que reciben al mismo tiempo anfotericina B) y cuando las concentraciones del fármaco en plasma superan los 100 µg/mL. La toxicidad puede ser el resultado de la conversión de flucitosina en 5FU por la flora microbiana en el tracto intestinal del huésped.

Agentes disponibles

 Ketoconazol. El ketoconazol, administrado por vía oral, ha sido reemplazado por el itraconazol, excepto cuando el menor costo del ketoconazol supera la ventaja del itraconazol. El ketoconazol está disponible para uso tópico.

 Itraconazol. El itraconazol es un triazol que carece de la supresión de corticosteroides asociado con ketoconazol mientras conserva la mayoría de las propiedades farmacológicas del ketoconazol y extiende el espectro antimicótico. Es importante destacar que, contrario a los imidazoles, el itraconazol tiene actividad contra Aspergillus spp. El itraconazol ha sido reemplazado por otros triazoles en el tratamiento de infecciones por hongos invasivos, pero continúa siendo un importante agente profiláctico en la prevención de infecciones por hongos en algunos pacientes (p. ej., pacientes con CGD).

Usos terapéuticos. 

El itraconazol es el fármaco de elección para pacientes con infecciones indolentes no meníngeas por B. dermatitidis, H. capsulatum, P. brasiliensis y Coccidioides immitis. El fármaco también es útil en el tratamiento de la aspergilosis invasora indolente fuera del CNS, en particular después de que la infección se ha estabilizado con anfotericina B. Aproximadamente la mitad de los pacientes con onicomicosis subungueal distal responden al itraconazol (Evans y Sigurgeirsson, 1999). Aunque no es un uso aprobado, el itraconazol es una opción razonable para el tratamiento de la pseudallescheriasis, una infección que no responde al tratamiento con anfotericina B, así como a la esporotricosis cutánea y extracutánea, la tiña corporal y la extensa tiña versicolor. Los pacientes infectados por el HIV con histoplasmosis diseminada o peniciliosis tienen una reducida incidencia de recaída si reciben terapia prolongada de “mantenimiento” con itraconazol. El itraconazol no se recomienda para el tratamiento de mantenimiento de la meningitis criptococócica en pacientes infectados por HIV debido a la alta incidencia de recaídas. La terapia a largo plazo con itraconazol se ha utilizado en pacientes no infectados por el HIV con aspergilosis broncopulmonar alérgica para disminuir la dosis de glucocorticoides y reducir los ataques de broncoespasmo agudo.

Fluconazol. 

El fluconazol es un bistriazol fluorado.

Usos terapéuticos

Candidiasis.

Criptococosis.

Otras micosis.

 El fluconazol es el fármaco de elección para el tratamiento de la meningitis coccidioidal debido a la buena penetración en el CSF y mucha menos morbilidad que con la anfotericina B intratecal. En otras formas de coccidioidomicosis, el fluconazol es comparable al itraconazol. El fluconazol no tiene actividad útil contra la histoplasmosis, la blastomicosis o la esporotricosis y no es efectivo en la prevención o el tratamiento de la aspergilosis. El fluconazol no tiene actividad en la mucormicosis

Agentes activos contra la microsporidios y Pneumocistis

Albendazol Las infecciones intestinales con la mayoría de los microsporidios se tratan con albendazol, un inhibidor de la polimerización de α-tubulina 

Fumagilina La fumagilina es un macrólido de polieno acíclico producido por el hongo A. fumigatus.La fumagilina y su análogo sintético TNP-470 son tóxicos para los microsporidios. Las personas inmunocomprometidas con microsporidiosis intestinal debida a Enterocytozoon bieneusi (que no responden tan bien al albendazol) pueden tratarse con éxito con fumagilina (Didier et al., 2005; Rex y Stevens, 2014; Szumowski y Troemel, 2015). 

Para el tratamiento de la microsporidiosis intestinal causada por E. bieneusi, la fumagilina se usa a una dosis de 20 mg por vía oral tres veces al día durante 2 semanas (Medical-Letter, 2013; Molina et al., 2002; Rex y Stevens, 2014). La fumagilina se usa por vía tópica para tratar la queratoconjuntivitis causada por Encefalitozoo hellemat, una dosis de 3-10 mg/mL en una suspensión equilibrada de sal. 

Los efectos adversos de la fumagilina pueden incluir calambres abdominales, náuseas, vómitos y diarrea. También se informaron trombocitopenia y neutropenia reversibles (Anane y Attouchi, 2010). . 

Pentamidina Pneumocystis jiroveci es otro hongo que, hasta hace poco, se clasificaba como parásito protozoario. Es el agente causal de PJP, anteriormente conocido como PCP. La pentamidina es uno de varios fármacos o combinaciones de medicamentos utilizados para tratar o prevenir el PJP, que es una de las principales causas de mortalidad en personas inmunocomprometidas, incluidos pacientes con sida. Sin embargo, tenga en cuenta que el trimetoprim-sulfametoxazol es el fármaco de elección para el tratamiento y la prevención del PJP.

Terapia para PJP. La pentamidina como terapia para PJP está reservada para dos indicaciones: 

• Como una dosis intravenosa diaria única de 4 mg/kg durante 21 días para tratar la PJP grave en individuos que no pueden tolerar el trimetoprim-sulfametoxazol y no son candidatos para un agente alternativo

 • Como agente “de rescate” para individuos con PJP que no responden al trimetoprim-sulfametoxazol (la pentamidina puede ser menos efectiva que la combinación de clindamicina y primaquina o atovacuona para esta indicación) (Gilroy y Bennett, 2011; Rex y Stevens, 2014)

Agentes antimicóticos tópicos

Imidazoles tópicos y triazoles Los imidazoles y triazoles son clases estrechamente relacionadas de fármacos que son agentes antimicóticos sintéticos que se usan tanto por vía tópica como sistémica. Las indicaciones para su uso tópico incluyen tiña, tiña versicolor y candidiasis mucocutánea. La resistencia a los imidazoles o triazoles es rara entre los hongos que causan la tiña. La selección de uno de estos agentes para uso tópico debe basarse en el costo y la disponibilidad porque la prueba de susceptibilidad fúngica in vitro no se correlaciona con las respuestas clínicas.

Modos de administración Aplicación

• cutánea
• vaginal 
• uso oral

Usos terapéuticos. 

El clotrimazol está disponible como una crema, loción, polvo, solución en aerosol y solución al 1%; de 1 o 2% de crema vaginal; tabletas vaginales de 100, 200 o 500 mg; y trozos de 10 mg. En la piel, las aplicaciones se realizan dos veces al día. Para la vagina, los regímenes estándar son una tableta de 100 mg una vez al día a la hora de acostarse durante 7 días, una tableta de 200 mg al día durante 3 días, una tableta de 500 mg insertada sólo una vez o 5 g de crema una vez al día durante 3 días (crema al 2%) o 7 días (crema al 1%). Para la candidiasis orofaríngea, los trociscos se deben disolver lentamente en la boca cinco veces al día durante 14 días. El clotrimazol tópico cura las infecciones por dermatofitos en 60-100% de los casos. Las tasas de curación en la candidiasis cutánea son 80-100%. En la candidiasis vulvovaginal, la tasa de curación suele ser superior al 80% cuando se usa el régimen de 7 días. Un régimen de 3 días de 200 mg una vez al día parece ser también eficaz, al igual que el tratamiento de dosis única (500 mg). Las recidivas son comunes después de todos los regímenes. La tasa de curación con pastillas orales para la candidiasis oral y faríngea puede ser tan alta como 100% en el huésped inmunocompetente.

Econazol El econazol es el derivado descloro del miconazol. El econazol penetra con facilidad en el estrato córneo y logra concentraciones efectivas a nivel de la mitad del cuero cabelludo. Aproximadamente el 3% de los receptores experimenta eritema local, ardor, escozor o comezón. El nitrato de econazol está disponible como una crema miscible en agua (1%) para aplicarse dos veces al día. 

Efinaconazol El efinaconazol es un derivado de azoleamina con excelente actividad in vitro contra el T. rubrum y T. mentagrophytes. Está disponible como una solución tópica al 10% para el tratamiento de la onicomicosis. Miconazol El miconazol penetra con facilidad en el estrato córneo de la piel y persiste durante más de 4 días después de la aplicación. Los efectos adversos de la aplicación tópica en la vagina incluyen ardor, picazón o irritación en aproximadamente 7% de los receptores, así como calambres pélvicos infrecuentes (0.2%), dolor de cabeza, urticaria o erupción cutánea. La irritación, el ardor y la quemazón son poco frecuentes después de aplicarlo. El miconazol se considera seguro para el uso durante el embarazo, aunque algunos expertos recomiendan evitar su uso vaginal durante el primer trimestre. 

Usos terapéuticos. El nitrato de miconazol está disponible como crema, ungüento, loción, polvo, gel, aerosol en polvo y solución en aerosol al 2%. Para evitar la maceración, sólo la loción debe aplicarse a las áreas intertriginosas. El miconazol está disponible como una crema vaginal al 2 y 4% y como supositorios vaginales de 100, 200 o 1200 mg para aplicarse en la vagina a la hora de acostarse durante 7, 3 o 1 día, respectivamente. En el tratamiento de la tiña del pie, la tiña crural y la tiña versicolor, la tasa de curación supera el 90%. En el tratamiento de la candidiasis vulvovaginal, la tasa de curación micológica al final de un mes es de aproximadamente 80-95%. El prurito algunas veces se alivia después de una sola aplicación. Algunas infecciones vaginales causadas por C. glabrata también responden a este medicamento.

Luliconazol El luliconazol está disponible como una crema al 1% y es eficaz para el tratamiento tópico de la tiña pediátrica, tiña crural y tiña corporal interdigital causada por organismos susceptibles. Se debe aplicar al área afectada una vez al día durante 2 semanas. 

Terconazol y butoconazol El terconazol es un cetal triazol. El supositorio vaginal de 80 mg se inserta a la hora de acostarse durante 3 días; la crema vaginal al 0.4% se usa durante 7 días y la crema al 0.8% durante 3 días. La eficacia clínica y la aceptación del paciente de ambas preparaciones son al menos tan buenas como para el clotrimazol en pacientes con candidiasis vaginal. El butoconazol es un imidazol que es farmacológicamente comparable al clotrimazol. El nitrato de butoconazol está disponible como una crema vaginal al 2%; se usa al acostarse en mujeres no embarazadas. Debido a la respuesta más lenta durante el embarazo, se recomienda un curso de 6 días (durante el segundo y tercer trimestres).

Tioconazol El tioconazol es un imidazol comercializado para el tratamiento de Candida vulvovaginitis. Se administra una dosis única de 4.6 g de pomada (300 mg de medicamento) al acostarse. 

Oxiconazol, sulconazol y sertaconazol Los derivados de imidazol como el oxiconazol, el sulconazol y el sertaconazol se usan para el tratamiento tópico de infecciones causadas por los dermatofitos patógenos comunes. El nitrato de oxiconazol está disponible como crema y loción al 1%; el nitrato de sulconazol se suministra como una solución o crema al 1%. El sertaconazol es una crema al 2% comercializada para la tiña del pie. 

Ketoconazol El imidazol ketoconazol está disponible como crema al 0.5%, espuma, gel y champú para infecciones dermatofíticas de la piel comunes, para tiña versicolor y para dermatitis seborreica.